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樹突之戰(zhàn)：神經(jīng)元如何競爭以切斷連接|當(dāng)前滾動

2023-06-28 15:26:49 來源：cnBeta

九州大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了大腦發(fā)育中一個關(guān)鍵但經(jīng)常被忽視的階段（稱為突觸修剪）的潛在機制。研究小組使用小鼠二尖瓣細胞（嗅覺系統(tǒng)中的一種神經(jīng)元）進行研究。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)神經(jīng)元接受神經(jīng)遞質(zhì)信號時，受體樹突會通過一系列化學(xué)途徑受到保護。同時，去極化會觸發(fā)同一細胞的其他樹突遵循一條促進修剪的單獨途徑。該研究結(jié)果最近發(fā)表在《發(fā)育細胞》雜志上。

九州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)突觸修剪的化學(xué)途徑，突觸修剪是大腦發(fā)育中的一個關(guān)鍵階段，在這個階段，過度的和不正確的神經(jīng)元連接被消除了。研究小組發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)遞質(zhì)信號的存在下，接收樹突受到保護，而同一神經(jīng)元的其他樹突則被設(shè)定為修剪的路徑，這種機制有助于完善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)并促進大腦的正常成熟。

(資料圖)

神經(jīng)元如何連接和重塑自身是神經(jīng)生物學(xué)的一個基本問題。正確網(wǎng)絡(luò)背后的關(guān)鍵概念是神經(jīng)元形成并加強與其他神經(jīng)元的連接，同時修剪過多和不正確的神經(jīng)元。

“神經(jīng)回路重塑中的一個常見短語是‘一起發(fā)射’和‘不同步，失去鏈接’。前者描述了在彼此之間傳遞信號的神經(jīng)元如何傾向于加強連接，而后者解釋了在沒有所述信號傳導(dǎo)的狀況。”領(lǐng)導(dǎo)這項研究的九州大學(xué)醫(yī)學(xué)部教授今井武 (Takeshi Imai) 解釋道。 “這是一個精煉的過程，對于大腦的正常成熟至關(guān)重要。”

出生兩天后小鼠的嗅球帶有熒光指示信號。嗅球中的信號中轉(zhuǎn)站腎小球會自發(fā)地發(fā)出信號。這種自發(fā)的信號傳導(dǎo)最終將導(dǎo)致二尖瓣細胞的適當(dāng)網(wǎng)絡(luò)化和修剪。該視頻是使用雙光子顯微鏡進行離體成像的。圖片來源：九州大學(xué)/今井實驗室

幾十年來，包括今井教授在內(nèi)的研究人員探索了神經(jīng)元如何形成和加強其連接的基本過程。然而，這一過程中存在一個很少有人研究的重大缺陷：這些聯(lián)系是如何消除的。

“神經(jīng)元連接的消除，我們稱之為修剪，是該領(lǐng)域每個人都知道和觀察到的事情。但如果查閱文獻，就會發(fā)現(xiàn)缺乏對驅(qū)動這一過程的確切機制的研究。”第一作者 Satoshi Fujimoto 解釋道。

連接的消除發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的各處，例如神經(jīng)肌肉接頭，即向肌肉發(fā)送運動信號的神經(jīng)元。首先，肌纖維接收來自許多運動神經(jīng)元的輸入。隨著動物的成長，這些連接會得到微調(diào)，其中一些連接會得到加強，而另一些則會被消除，直到只有一個神經(jīng)元連接到一根肌肉纖維。這就是為什么你在很小的時候就缺乏運動控制和協(xié)調(diào)能力。

在早期發(fā)育中，稱為二尖瓣細胞的神經(jīng)元會生長多個分支以與多個腎小球連接。就像盆景一樣，隨著發(fā)育的進展，樹枝會得到加強和修剪。但是，盡管研究人員仔細研究了分支強化的機制，但修剪是如何誘導(dǎo)的仍然沒有得到充分研究。九州大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)二尖瓣細胞接收神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時，隨后的信號會觸發(fā) RhoA 的局部抑制，從而保護樹突。與此同時，去極化會激活未接受谷氨酸輸入的樹突中由 RhoA 控制的修剪機制。獲勝者樹突通吃。圖片來源：九州大學(xué)/今井實驗室

“我們決定研究神經(jīng)元在重塑過程中究竟發(fā)生了什么，因此，我們研究了使用小鼠二尖瓣細胞，這是一種位于嗅球中的細胞，嗅球是涉及嗅覺的大腦中樞。在成人中，二尖瓣細胞與稱為腎小球的信號傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站有單一連接。但在早期發(fā)育過程中，二尖瓣細胞會發(fā)出分支進入許多腎小球，”今井說道。 “隨著時間的推移，這些分支會被修剪以留下單一的強連接。最終，二尖瓣細胞只能嗅出特定類型的氣味。”

首先，研究小組發(fā)現(xiàn)嗅球中神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的自發(fā)波有利于樹突修剪。然后，研究小組將重點放在二尖瓣細胞的內(nèi)部信號傳導(dǎo)通路上。他們發(fā)現(xiàn)了一種獨特的保護/懲罰機制，可以加強某些聯(lián)系并開始修剪其他聯(lián)系。

“我們發(fā)現(xiàn)，在二尖瓣細胞中，來自谷氨酸的信號對于修剪至關(guān)重要。當(dāng)谷氨酸與其樹突中的受體 NMDAR 結(jié)合時，它會抑制稱為 RhoA 的修剪機械分子，這個‘救救我’信號對于保護它免受修剪很重要。”

從小鼠出生的那一刻起，它們的二尖瓣細胞就會將多個樹突延伸到多個腎小球中。它們在出生后第三天左右在腎小球中形成分支和興奮性突觸。到第六天，它們通過選擇性修剪形成單個樹突。這使得僅從一種類型的嗅覺受體（氣味傳感器）接收信息成為可能，這是氣味辨別的基礎(chǔ)。圖片來源：九州大學(xué)/今井實驗室

當(dāng)谷氨酸輸入時，二尖瓣細胞也會去極化并發(fā)出信號。研究小組還發(fā)現(xiàn)，去極化會觸發(fā)同一細胞其他樹突中 RhoA 的激活，并啟動修剪過程。簡而言之，接收直接谷氨酸信號的樹突受到保護，而其他樹突則被修剪。

今井解釋說：“這種消除突觸的‘懲罰’信號只作用于不受保護的突觸，它解釋了為什么只有強連接才能成為贏家，而所有其他介導(dǎo)弱和嘈雜輸入的人都會成為輸家。”

該團隊的研究結(jié)果揭示了有關(guān)神經(jīng)發(fā)育中被忽視但關(guān)鍵的階段的新信息。“適當(dāng)修剪神經(jīng)元連接與加強網(wǎng)絡(luò)同樣重要。如果任一方向出現(xiàn)問題，都可能導(dǎo)致不同類型的神經(jīng)生理障礙。例如，與精神分裂癥相關(guān)的聯(lián)系太少，而在自閉癥譜系障礙患者中卻發(fā)現(xiàn)了太多的聯(lián)系。為了了解這些病癥，我們需要仔細觀察發(fā)展的每一步。”

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